Monomethyl auristatin E (MMAE)

Monomethyl auristatin E (MMAE) adalah agen antineoplastik sintetis. Karena toksisitasnya, tidak dapat digunakan sebagai obat itu sendiri; sebaliknya, hal ini terkait dengan antibodi monoklonal (MAB) yang mengarahkan ke sel-sel kanker.

Dalam Nama Nonproprietary Internasional untuk MMAE-MAB-konjugat, nama vedotin mengacu MMAE ditambah struktur yang menghubungkan ke antibodi.Ini adalah obat antimitotik ampuh berasal dari peptida terjadi di laut shell-kurang moluska Dolabella auricularia disebut dolastatins yang menunjukkan kegiatan ampuh dalam studi praklinis, baik in vitro dan in vivo, terhadap berbagai limfoma, leukemia dan tumor padat. Obat ini menunjukkan potensi hingga 200 kali dari vinblastine, obat antimitotik lain yang digunakan untuk limfoma Hodgkin serta jenis kanker lainnya.MMAE sebenarnya desmethyl-auristatin E; yaitu, kelompok amino N-terminal hanya memiliki satu metil substituen bukan dua seperti pada auristatin E itu sendiri.

Mekanisme aksi

Monomethyl auristatin E adalah agen antimitotik yang menghambat pembelahan sel dengan menghalangi polimerisasi tubulin. Linker untuk antibodi monoklonal stabil dalam cairan ekstrasel, namun dibelah oleh cathepsin setelah konjugasi telah memasuki sel tumor, sehingga mengaktifkan mekanisme antimitotik.

Struktur dari MMAE-MAB-conjugate. Linker, yang terdiri dari asam amino valin (Val) dan citrulline (Cit), dibelah oleh cathepsin dalam sel tumor. Spacer (asam paraaminobenzoic) ditandai hijau, linker cathepsin-cleavable berwarna biru, dan kelompok attachment (terdiri dari maleimide dan asam kaproat) berwarna coklat.Seluruh radikal dalam empat kotak disebut vedotin.

antibodi monoklonal / ADC

MMAE telah diuji dengan berbagai antibodi monoklonal (biasanya membentuk suatu konjugat antibodi-obat). menargetkan CD30 protein yang ditemukan pada sel-sel ganas di limfoma sel besar anaplastik dan limfoma Hodgkin: Brentuximab (cAC10), 3-5 unit MMAE per molekul .

menargetkan GPNMB glikoprotein yang ditemukan dalam melanoma agresif, glioma, kanker payudara dan tumor lainnya: Glembatumumab (CR011, CDX-011), diselidiki untuk pengobatan kanker payudara dan melanoma.

penargetan CD37: AGS67E, untuk mengobati keganasan limfoid.

contoh:

vedotin Sofituzumab

Polatuzumab vedotin (RG7596)

vedotin Enfortumab

vedotin Pinatuzumab

vedotin Lifastuzumab

Brentuximab vedotin

Glembatumumab vedotinIndusatum

ab vedotin (MLN-0264) dalam uji fase II