Peran untuk estrogen dalam asap rokok diinduksi perubahan microRNA dan kanker paru-paru

Sebuah peran potensial untuk estrogen dalam asap rokok diinduksi perubahan microRNA dan kanker paru-paru. Perubahan dalam ekspresi microRNAs (miRNAs) dikaitkan dengan oncogenesis dan perkembangan kanker. Dalam ulasan bertujuan untuk menunjukkan bahwa peningkatan kadar estrogen dan metabolitnya dalam paru-paru akibat rokok paparan asap dapat menyebabkan represi luas Mirna dan berkontribusi untuk perkembangan tumor paru-paru. senyawa anti-estrogenik, seperti komponen dari sayuran, dapat melemahkan efek ini dan berpotensi mengurangi risiko kanker paru-paru (LC) di kalangan perokok.

(Kata kunci: Rokok-rokok (CS), estrogen, microRNA (miRNA), kanker paru-paru (LC))

Kanker paru-paru (LC) adalah penyebab pertama dan utama kematian kanker. LC histologis diklasifikasikan dalam kanker paru-paru sel kecil (SCLC), yang merupakan tumor neuroendokrin, dan non-kecil kanker paru-paru sel (NSCLC), yang muncul dari sel-sel epitel saluran udara, dan mewakili 80% dari kasus yang ada., termasuk subtipe utama seperti adenocarcinoma paru-paru (ADC), karsinoma sel skuamosa (SCC), dan karsinoma besar sel (LCC). Saat ini, tren tingkat kejadian LC pada wanita sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan laki-laki, dan perbedaan tersebut bisa disebabkan peningkatan kerentanan terhadap efek karsinogenik dari rokok-rokok (CS) pada wanita, dan konsekuensi dari perbedaan historis dalam penggunaan tembakau.

Steroid seks memodulasi napas dan fungsi paru-paru, terutama estrogen melalui reseptor estrogen (ERα atau ERβ), dan perubahan mereka dengan CS dapat dikaitkan dengan semua jenis penyakit paru-paru. Beberapa laporan menunjukkan perkembangan NSCLC berkorelasi antara ekspresi ER (α atau β) dengan ekspresi aromatase dan / atau reseptor faktor pertumbuhan jalur epidermal (EGFR). Subtipe histologis utama LC pada wanita adalah ADC, yang dapat berhubungan dengan ekspresi ER dengan estrogen endogen atau eksogen. Pada wanita non-merokok pengembangan beberapa LC telah dikaitkan dengan mutasi EGFR oleh ERα ekspresi (16), meskipun ada juga informasi yang reseptor androgen (AR) dan EGFR crosstalk kontribusi untuk perkembangan LC pada pria. ERs, dan reseptor nuklir lainnya, dapat mengatur secara langsung atau tidak langsung microRNAs (miRNAs), menunjukkan bahwa kontrol ekspresi Mirna dapat terjadi baik pada transkripsi dan tingkat pematangan. Ini regulator gen pasca-transkripsi mengontrol banyak onkogen yang diketahui, dan juga dapat bertindak sendiri baik sebagai onkogen atau penekan tumor. Mirna up-regulasi telah dikaitkan dengan amplifikasi genom, dan Mirna down-regulasi telah dikaitkan dengan penghapusan kromosom, mutasi titik dan menyimpang promotor metilasi. Banyak miRNAs biasanya turun-diatur dalam jaringan LC manusia sementara yang lain up-diatur (Tabel 1), dan tampaknya bekerja berbeda tergantung pada konteks seluler. Namun, mengembangkan jenis LC oleh deregulasi miRNAs melalui efek ER-Estrogen masih belum sepenuhnya jelas.

Table 1

Deregulated microRNAs associated with some type of lung cancer

MicroRNA	Direction of expression	Type of cancer
miR-1	Down-regulated	NSCLC
let-7	Down-regulated	NSCLC
miR-16	Down-regulated	NSCLC
miR-18a	Up-regulated	SCC
miR-21	Up-regulated	SCC; ADC
miR-25	Up-regulated	SCLC
miR-30a	Down-regulated	SCC
miR-30b	Down-regulated	SCC
miR-30d	Down-regulated	SCC
miR-31	Up-regulated	NSCLC, SCC, ADC
miR-32	Down-regulated	NSCLC
miR-34a	Down-regulated	NSCLC; SCLC
miR-34b	Down-regulated	NSCLC
miR-93	Up-regulated	NSCLC
miR-99a	Down-regulated	NSCLC
miR-100	Down-regulated	NSCLC
miR-101	Down-regulated	SCC
miR-125a	Down-regulated	NSCLC
miR-126	Down-regulated	NSCLC; SCC, ADC
miR-135b	Up-regulated	NSCLC
miR-138	Down-regulated	SCLC
miR-143	Down-regulated	SCC
miR-145	Down-regulated	SCC; ADC
miR-155	Up-regulated	NSCLC
miR-182	Up-regulated	SCC; ADC
miR-195	Down-regulated	SCC
miR-196a	Up-regulated	NSCLC
miR-198	Down-regulated	ADC
miR-200c	Up-regulated	SCC
miR-203	Up-regulated	SCC
miR-205	Up-regulated	SCC
miR-210	Up-regulated	SCC; ADC
miR-214	Down-regulated	NSCLC
miR-218	Down-regulated	ADC
miR-224	Up-regulated	NSCLC
miR-375	Up-regulated	SCC, ADC, SCLC
miR-338-3p	Down-regulated	NSCLC
miR-486-5p	Down-regulated	NSCLC
miR-451	Down-regulated	SCC
miR-497	Down-regulated	SCC
miR-708	Up-regulated	NSCLC, ADC

NSCLC, non-small cell lung cancer; SCLC, small cell lung cancer; SCC, squamous cell lung cancer; ADC, adenocarcinoma/adenosquamous carcinoma.

miRNAs represi oleh asap rokok di paru-paru.

Telah diringkas sebelum hasil menunjukkan tingkat ekspresi berkurang dari miRNAs dalam berbagai tumor dan garis sel kanker, termasuk LC. Pengamatan dari represi Mirna global dalam paru-paru tikus yang terpapar CS juga telah dilaporkan. Izzotti et al. menunjukkan dalam hasil mereka yang ekstensif down-regulasi dari 126 miRNAs di paru-paru tikus, 4 minggu setelah paparan CS. eksposur seperti singkat tahan untuk CS mengakibatkan perubahan Mirna reversibel, sebagai Mirna down-regulasi itu cukup dilemahkan satu minggu setelah berhenti merokok. Sebaliknya, represi Mirna terdeteksi pada tikus terkena CS selama 4 bulan masih bertahan 3 bulan setelah berhenti merokok, dengan perkembangan progresif dari kanker di paru-paru, menunjukkan bahwa tahan lama paparan yang dibutuhkan untuk menginduksi perubahan ireversibel Mirna, Dalam hasil sebelumnya dipublikasikan, menggunakan model hewan yang sama, Izzotti et al. telah menemukan bahwa CS up-mengatur transkripsi gen dan ekspresi protein. Para penulis menyarankan bahwa CS-diinduksi down-regulasi Mirna penyebab aktivasi onkogen dan proliferasi sel, dan bahwa kegigihan ini perubahan molekul sangat penting untuk melakukan sel paru-paru terhadap karsinogenesis . Hasil ini didukung oleh studi dari Schembri et al., yang menemukan bahwa sebagian besar miRNAs diferensial dinyatakan dalam epitel saluran napas bronkial manusia turun-diatur pada perokok dan berbanding terbalik dengan target diprediksi mereka .Fenomena yang sama juga diamati pada makrofag alveolar perokok, di mana CS penurunan ekspresi Mirna global, sementara peningkatan target diprediksi mereka. Dalam penelitian ini nanti penurunan ekspresi Mirna global lebih jelas pada perokok berat, menunjukkan bahwa besarnya Mirna represi terkait dengan sejauh mana riwayat merokok.

senyawa anti-estrogenik sebagai attenuators efek asap rokok.

Studi menunjukkan bahwa fitokimia dari sayuran dan buah-buahan menunjukkan aktivitas kemopreventif terhadap berbagai jenis kanker . Izzotti et al. dievaluasi ekspresi Mirna di paru-paru tikus yang terpapar CS dan diperlakukan dengan beberapa agen kemopreventif kanker. Administrasi agen makanan, phenethyl isothiocyanate (PEITC) dan Indole-3-carbinol (I3C), dua komponen utama dari sayuran, dilemahkan asap rokok diinduksi down-regulasi ekspresi Mirna. Dalam kasus pengobatan dikombinasikan dengan PEITC dan I3C, mereka memiliki efek mendalam pada miRNAs hampir semua CS--down diatur dan ekspresi mereka bahkan melebihi situasi dasar . Dalam studi sebelumnya, PEITC juga agen yang paling efektif dalam menghambat kerusakan CS terkait sitogenetika, perubahan transcriptome, dan tumorigenesis paru . Juga, I3C dan yang produk kondensasi 3,3'-diindolylmethane (DIM) menunjukkan efek antitumor kuat dengan tingkat diabaikan toksisitas dalam berbagai sel kanker manusia, termasuk LC. Menariknya, kedua PEITC dan I3C telah terbukti menjadi senyawa anti-estrogenik dan ekspresi ERα menghambat.

Efek yang sama terlihat ketika tikus diperlakukan dengan anti-diabetes metformin obat . Paparan dari tikus ke CS mengakibatkan down-regulasi ekspresi Mirna di paru-paru setelah 10 minggu. lesi Preneoplastic di paru-paru yang terdeteksi setelah 7,5 bulan, bersama dengan tumor paru-paru. Metformin efektif mengubah perubahan Mirna dihasilkan dari paparan CS di paru-paru tikus dan dinormalisasi ekspresi beberapa miRNAs turun-diatur. Hal itu tidak mencegah tumor paru asap rokok diinduksi, bagaimanapun, menghambat lesi preneoplastic di paru-paru. Menariknya, ada bukti bahwa Metformin juga merupakan molekul anti-estrogenik. Hal ini terbukti menghambat ERα ekspresi dalam sel-sel kanker dan untuk menurunkan kadar estrogen dalam serum pasien wanita kanker payudara .

perbedaan jenis kelamin di LC kerentanan.

Estrogen tampaknya memainkan peran utama dalam pengembangan dan perkembangan LC pada wanita .ERα dan ERβ sering disajikan dalam jaringan paru, tumor paru-paru dan garis sel LC, dan dapat mempercepat metabolisme asap karsinogen terkait dengan cara tergantung dosis, seperti yang disarankan oleh tingkat yang lebih tinggi dari adduct hidrokarbon-DNA aromatik polisiklik pada wanita perokok .

Perbedaan Intergender terungkap di multiplicities tumor paru-paru dan ekspresi Mirna paru setelah paparan tikus untuk CS. Betina yang ditemukan lebih rentan terhadap CS-diinduksi Mirna down-regulasi, sementara di sisi lain; lebih luar biasa diinduksi-protein ekspresi oleh CS terdeteksi pada wanita dibandingkan pada pria. Hasil ini meningkatkan kemungkinan bahwa hormon estrogen mungkin mengatur perubahan Mirna CS-diinduksi dalam paru-paru. Estrogen dan reseptor mereka terdeteksi dalam jaringan paru-paru murine, dan ada bukti untuk kerentanan yang lebih tinggi dari perempuan untuk LC yang berhubungan dengan merokok , dan bahwa anti-estrogen dapat mencegah tumorigenesis paru. Selain itu, CS ditemukan untuk mempercepat produksi metabolit estrogen karsinogenik 4-OHEs di paru-paru, dan peran bahwa enzim estrogen-metabolisme seperti sitokrom P450 1b1 (CYP1B1) mungkin memiliki kerentanan terkait jenis kelamin perempuan yang disempurnakan tembakau juga telah dilaporkan sebelumnya. CS karsinogen nikotin yang diturunkan nitrosamine ketone (NNK) terbukti menginduksi ERα melalui aktivasi CYP1B1, dan anti-estrogen efektif menghambat NNK-diinduksi karsinogenesis murine paru .

Potensi peran estrogen dalam rokok terkait asap perubahan miRNAs.

sebelumnya telah ditunjukkan bahwa estrogen menyebabkan luas down-regulasi  miRNAs, mirip dengan mengurangi tingkat ekspresi Mirna mereka diamati pada tumor yang berbeda dan baris sel kanker . Di sini kami menunjukkan bahwa peningkatan kadar estrogen atau metabolitnya dalam paru-paru sebagai akibat dari CS paparan [atau xenoestrogens  dalam CS] menyebabkan diamati CS-diinduksi down-regulasi miRNAs yang berpotensi dapat menyebabkan up -regulation dari target mereka proto-onkogen, proliferasi sel dan perkembangan tumor paru-paru. Perubahan ini oleh estrogen dapat terjadi sebagai hasil dari mempengaruhi transkripsi gen Mirna, seperti yang ditunjukkan dalam kasus regulasi Mirna global dengan c-Myc , atau pada setiap tahap proses pematangan Mirna, baik di tingkat pengolahan pri-miRNA, dengan mempengaruhi kompleks mikroprosesor Drosha-DGCR8, atau di pra-Mirna tingkat pengolahan, dengan mengubah aktivitas pemain dadu. Penghapusan pemain dadu mencabut produksi miRNAs matang menjadi bersyarat untuk perkembangan tumor paru-paru seperti yang diamati dalam model tikus . Dari catatan, ia menyarankan bahwa pemain dadu, yang ditemukan dihambat oleh beberapa stres, adalah komponen utama dari mesin stres-respon yang memicu respon Mirna karsinogen, sebagaimana yang diamati dalam makrofag alveolar, di mana rokok terkait asap perubahan pemain dadu menurun Mirna ekspresi .

Gangguan Mirna biogenesis oleh estrogen dan asap rokok dapat menyebabkan oncogenesis. 1, diubah tingkat ekspresi Mirna. perubahan epigenetik / mutasi pada gen Mirna, dan gen yang bertanggung jawab untuk Mirna transkripsi (insersi, delesi, translokasi, inversi); 2, Mirna-mesin pengolahan gangguan. Perubahan dalam urutan utama dari enzim pri-miRNA & RNAase III; 3, diubah efisiensi terjemahan mRNA. Dengan titik mutasi pada dewasa Mirna dan mRNA target yang berurutan. Hilangnya tumor miRNAs penekan dapat meningkatkan terjemahan onkogen dan, dengan demikian, pembentukan protein onkogenik. Sebaliknya, up-regulasi miRNAs onkogenik dapat menghalangi gen supresor tumor yang lebih meningkatkan perkembangan tumor; a, sebagai respons terhadap kerusakan DNA, p53 yang / Mirna interkoneksi memodifikasi ekspresi gen Mirna dalam inti; b, metabolit karsinogen lingkungan mengikat situs nukleofilik prekursor Mirna sehingga membentuk Mirna adduct, yang tidak dapat mengakses kantong katalitik dari pemain dadu dalam sitoplasma; c, metabolit karsinogen lingkungan mengikat pemain dadu di dekat situs katalitik Mirna sehingga menghalangi pematangan prekursor Mirna; Aku, Aktivasi EGFR oleh ERα atau β menyebabkan fosforilasi (P) dari protein adaptor SHC, yang pada gilirannya asosiasi dengan kompleks Grb2-SOS, mengaktifkan Ras / Raf / MAPK. ERK yang diaktifkan (p44 / p42 MAPK) kemudian bermigrasi ke inti di mana ia mengaktifkan transkripsi gen yang mempromosikan proliferasi dan invasi sel NSCLC. sel kanker paru-paru didominasi mengungkapkan ERβ. CSC, rokok-rokok kondensat; EGFR, reseptor EGF; ER, reseptor estrogen; ERK, ekstraseluler sinyal-diatur kinase; GRB, faktor pertumbuhan reseptor yang terikat protein; SOS, Anak Sevenless.

        Perlu disebutkan di sini bahwa EGFR ditunjukkan untuk menekan pematangan miRNAs supresor tumor seperti dalam menanggapi stres hipoksia melalui fosforilasi Argonaute 2 (AGO2), yang pada gilirannya mengurangi pengikatan pemain dadu untuk AGO2 dan menghambat pengolahan Mirna dari prekursor miRNAs untuk dewasa miRNAs Cepat jalur estrogenik non-genomik dimediasi oleh reseptor membran sel seperti EGFR, dan karena crosstalk ini efektivitas EGFR tirosin kinase inhibitor dapat ditingkatkan dengan anti-estrogen dan inhibitor aromatase, menunjukkan efek antitumor di LC. Namun, EGFR juga dapat memberikan alternatif proliferasi dan kelangsungan hidup rangsangan ke tumor di hadapan penghambatan efektif dari jalur ER dan karena itu memiliki peran utama dalam ketahanan terapi endokrin yang diperoleh